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geschrieben 2020 von Bösewicht (Bösewicht).
Veröffentlicht: 21.03.2020. Rubrik: Nachdenkliches


Das Coronavirus im Rechtsstaat

Am 1.3. hatte ich das Coronavirus als Euthanasie-Virus tituliert und mehr Rücksichtnahme auf Ältere und Vorerkrankte eingefordert. Ich hatte den laschen Umgang mit Massenveranstaltungen kritisiert und eine frühzeitige antivirale Therapie für „Risikopatienten“ – Ältere, Vorerkrankte oder auch jüngere Leute mit sich verschärfenden Symptomen – vorgeschlagen.

Genau drei Wochen später hat sich die Rolle des Coronavirus als Euthanasievirus bestätigt, wenn man die Sterbestatistiken anschaut. Der jüngste Situationsbericht des Robert-Koch-Instituts vom 20.3. nennt (bisher) keinen Todesfall unter 65 Jahren. Durchschnittsalter 81 Jahre, Medianalter 83 Jahre. Die Zahlen beziehen sich auf 31 erfasste Todesfälle – Worldometer nennt aktuell schon 75.

Auch Jüngere wird es treffen, das ist nur eine Frage der Zeit. Es ist längst klar, dass auch junge Menschen schwer erkranken, beatmungspflichtig werden und auch an Corona sterben können – nur die statistische Wahrscheinlichkeit ist eben geringer. Der „Euthanasie-Gradient“ bleibt also erhalten, die Gesellschaft wird sich „verjüngen“.

Die Massenveranstaltungen sind längst verboten – aber viel zu spät. Wäre es nach mir gegangen, hätte man schon die Karnevalveranstaltungen verbieten sollen. Ich sagte schon Anfang Februar in Sachen Karneval: „Wer dorthin geht, muss verrückt sein.“ Ist es ein Zufall, dass neben Großstädten wie Berlin (20) und Hamburg (32) vor allem die stark im Karneval engagierten Länder wie Baden-Württemberg (25), Rheinland-Pfalz (20) und Nordrhein-Westfalen (20) – also die „Rhein-Schiene“ – die höchsten Infektionszahlen pro 100.000 Einwohner haben? Bei einem Bundesdurchschnitt von 17 und manchen Ländern, die erst bei 7 bis 9 liegen? Bei der Dynamik der Epidemie verschafft das den letztgenannten Bundesländern etwa eine Woche „Vorteil“. Bei südlichen Ländern wie Bayern und Baden-Württemberg dürfte auch die größere Nähe zu Norditalien und Tirol eine Rolle spielen und die damit verbundene größere Reisetätigkeit. Nicht umsonst schneidet von den westlichen Bundesländern Schleswig-Holstein mit 9 Betroffenen von 100000 Einwohnern im Situationsbericht vom 20.3. am besten ab – ein Nord-Süd-Gradient ist offensichtlich, der sich wohl kaum klimatisch erklären lässt.

Aber es ging um Haftungsfragen, wenn Veranstaltungen abgesagt werden: wer muss bezahlen? Und woher soll er das Geld nehmen? Wie kann er eine Pflicht erfüllen?

Das ist die Grundfrage des Rechtsstaats: wer haftet? wer bezahlt? Der Richter entscheidet. Sollte man den Rechtsstaat in drei Worten beschreiben, wären diese drei Worte „zahlen Sie bis …“. So steht es dann am Ende der Rechnung, des Mahnbescheids, des Urteils, des Vollstreckungsbescheids.

Ähnliches gilt nicht nur für Massen-, Groß- oder „Mittel“-Veranstaltungen, sondern auch für Reisewarnungen. Viele der aktuellen Infektionen oder Infektionsketten wurden durch importierte Fälle aus Österreich (Ischgl!) und Norditalien ausgelöst, und, wie oben schon angedeutet, der Nord-Süd- und West-Ost-Gradient in Deutschland mag neben dem regional unterschiedlich intensiven Karneval-Engagement auch den Tourismus in diese Regionen reflektieren. Party- und Schickeria-Ort Ischgl wird zur Hauptstadt des Todes.

Auch hier hat man zu spät gewarnt, zu spät gehandelt. Alles das hätte Tage früher geschehen und damit jetzt und in Zukunft manche oder viele Menschenleben retten können. Wir sehen ein exponentielles Wachstum, und da machen schon wenige Tage sehr viel aus!

Aber die Grundfragen des Rechtsstaats sind: wer haftet, wer bezahlt, wer ist verpflichtet? Wer leistet am Ende den Offenbarungseid?

Der Richter spricht das letzte Wort. Solange nichts untersagt wird bzw. solange keine Reisewarnungen ausgesprochen werden, solange haftet ja auch keiner. Der Corona-Feigling, der aus Angst seine Reise ohne offizielle Reisewarnung storniert, bleibt auf seinen Kosten sitzen. Und wer will schon Corona-Feigling sein? Also reist man und feiert in Ischgl, bis es so schlimm wird, dass die Politik nicht mehr anders kann als endlich zu handeln.

Jetzt ist die Sache endgültig völlig außer Kontrolle, es bleibt nur noch „social distancing“ als Schutzmaßnahme, und in manchen Regionen, vielleicht bald auch bundesweit, hofft man auf die Wirkung von Ausgangssperren.

Viele junge Leute haben das bisher locker genommen nach dem Motto: Uns kann ja nicht viel passieren. Abgesehen davon, dass das im statistischen Mittel zwar richtig ist, aber es auch unter ihnen schwere Fälle und früher oder später auch Tote geben wird, haben sie vor allem eines nicht verstanden, und das ist besonders schlimm: In Deutschland ist der spätere soziale und berufliche Erfolg der Jugend in einem Ausmaß wie in kaum einem anderen Land der zivilisierten Welt vom Sozialstatus der Eltern abhängig! Kinder, Jugendliche, Schüler, Studenten mögen ihre eigene Corona-Infektion vielleicht locker und unbeschadet überleben, vielleicht merken sie sie nicht einmal oder verwechseln sie mit einer harmlosen Erkältung: aber wenn sie zu Halbwaisen oder Waisen werden, wer sichert dann ihre finanzielle Zukunft ab? Nach der Corona-Katastrophe, wenn alle sozial am Boden liegen, wird es noch mehr als je zuvor auf das laufende Einkommen und Vermögen der Eltern ankommen (hoffentlich sind sie nicht in Aktien oder Investmentfonds investiert), und der Erfolg der Jugend wird mehr denn je vom elterlichen Status abhängig sein. Denn die interessanten und gut dotierten Arbeitsplätze für den Nachwuchs werden nicht mehr auf der Straße liegen wie vor Corona. Leistung wird nicht mehr zählen, wenn es keine Jobs mehr gibt, wenn Unternehmen pleite sind. Statt Fachkräftemangel wird es heißen: Massenarbeitslosigkeit.

Das hätte der Jugend viel früher vermittelt werden müssen: bevor sie auf die Idee kamen, Corona-Partys zu feiern oder so zu tun, als ob nichts wäre oder sie das nicht betrifft.

Der Ernst der Lage ist von der Politik viel zu lange unterschätzt worden.

Großes Lob für die Rede an die Nation der Bundeskanzlerin --- aber es wäre hilfreich gewesen, wenn all die Maßnahmen, die jetzt getroffen wurden, schon ein oder zwei Wochen früher getroffen worden wären - in Kombination mit dieser brillianten und historischen Rede.

Es besteht kein Zweifel, dass Deutschland den beatmungspflichtigen Intensivpatienten (noch) die bestmögliche Versorgung bietet, vielleicht die beste der Welt. Noch liegt das Durchschnittalter der Toten bei 81 Jahren, ein weiteres Indiz dafür, dass diese Aussage so stimmt.

Aber wie lange wird das noch so gehen? Was ist, wenn die Beatmungsplätze alle belegt sind, wenn triagiert werden muss: wer bekommt einen Platz, wen lässt man sterben? Wenn italienische Verhältnisse auch hier herrschen?

Man hat sich in den EU-Ländern längst darauf eingestellt, dass in der ersten Welle viele sterben werden (in England ist von bis zu 500.000 Toten die Rede), und man hofft dann, vielleicht für die zweite und dritte Welle Medikamente bereitstellen zu können. (Kennen wir das nicht alles von HIV, nur dass das jetzt im Zeitraffer abläuft?)

Wenn es überhaupt zu Wellen kommt und die Infektion nicht einfach unvermindert durchzieht. Wellen könnten durch einen heißen Sommer kommen (wenn dieser nicht schon „zu spät“ kommt), oder eben durch Phasen verordneten extremen social distancings wie Ausgangssperren usw., die, wenn sie wirklich Erfolg hätten und lange genug durchgehalten würden, zu einer Mulde führen würden. Irgendwann lassen sie sich dann bei sinkenden Infektionszahlen nicht mehr aufrechterhalten, also werden sie dann gelockert, das „normale Leben“ und die „normalen Kontakte“ kehren zurück, die zweite Welle wird angestoßen.

Dass man das Leben nicht dauerhaft so massiv herunterfahren kann, bis ein Impfstoff marktreif ist, zugelassen ist und in der benötigten Menge auch hergestellt und verimpft werden kann, dürfte jedem klar sein. Irgendwann werden die Leute auch unter Infektionsgefahr – und damit Lebensgefahr – wieder auf die Straßen und an die Arbeit gezwungen werden.

Aber für die erste Welle ist gesetzt, dass viele sterben werden, und es gibt dann eben (medikamentöse) Hoffnung vielleicht für die, die erst in der zweiten oder dritten Welle „dran“ sind.

Klar ist eigentlich inzwischen, dass eine antivirale Therapie bei Risikopersonen (Ältere, Vorerkrankte) möglichst schnell nach Diagnose/Symptombeginn einsetzen sollte, um die Virusvermehrung zu suppremieren und eine Progression in Richtung Lungenschäden zu vermeiden.

In Zeiten wie diesen, wo ein PCR-Test schwer zu bekommen ist und mangels Reagenzien oder Laborkapazität das Ergebnis ein paar Tage dauert, muss man das dann notfalls an den Symptomen allein festmachen. Die Chinesen haben sogar einen Algorithmus entwickelt, wie man durch eine Routineuntersuchung des Blutes aus verschiedenen Blut-Parametern mit ziemlich hoher Sicherheit auf das Vorliegen einer Corona-Infektion schließen bzw. diese ausschließen kann (es geht dabei nicht um einen Antikörpertest, sondern eine routinemäßige Blutuntersuchung völlig unabhängig davon. ob schon Antikörper gebildet wurden oder nicht). Als eine "Schnelldiagnose" in Situationen, wo es keine PCR-Tests gibt oder diese aus Kapazitätsgründen zu lange dauern.

Es werden unterschiedliche Zeiten genannt, wie lange es vom Symptombeginn bis zur Hospitalisierung oder Übergang in einen schweren/kritischen Zustand dauert. Mal ist von durchschnittlich 5 bis 7 Tagen, mal von durchschnittlich 9 Tagen die Rede. In jedem Fall verbleibt nach Auftreten der Symptome ein Zeitfenster, in dem man (antiviral) handeln könnte, wenn man wollte. Wenn man es dürfte. Wenn der Rechtsstaat es erlauben würde. Wenn die Politiker es erlauben würden. Wenn die Juristen es erlauben würden. Wenn die Gutmenschen und Bedenkenträger es erlauben würden. Wenn die Korrekten es erlauben würden.

Wenn jemand aufgrund von Alter, Geschlecht und Vorerkrankungen eine Sterbewahrscheinlichkeit von z.B. 10 % nach Corona-Diagnose bzw. Corona-Symptombeginn hat, ist es dann nicht gerechtfertigt, dass er unverzüglich ein antivirales Medikament einnimmt, das bei rechtzeitiger Einnahme eine gute Chance bietet, die Progression abzuschwächen, auch wenn das Medikament noch nicht in der EU zugelassen und off-label ist und mit ihm auch ein hypothetisches (unbekanntes) Sterberisiko verbunden sein könnte, das nach Erfahrungen aus anderen Ländern aber entweder nicht existiert oder sehr gering ist, jedenfalls viel niedriger als die 10 %, die er aufgrund von Corona sowieso schon hat?


Der Politiker:
Nein, das geht auf keinen Fall. Er muss sein 10%-Sterberisiko an Corona hinnehmen, aber das Medikament ist zu gefährlich.

Der Richter:
Verboten!!!!

Der Arzneimittelrechtler:
Verboten!!!!

Die Zulassungsbehörden:
Verboten!!!!

Der Rechtsstaat und die Einhaltung der Gesetze – dazu gehören auch Arzneimittelgesetze und Zulassungsvorschriften – haben eben Vorrang vor Menschenleben. Eindeutig und unstrittig. Da gibt es keine Diskussion.

Daran würde auch nichts ändern, wenn zig Millionen Menschen nach Berlin zum Demonstrieren kommen würden, was sie erstens sowieso nicht dürften und was zweitens viel zu gefährlich wäre, weil sich ein erheblicher Anteil bei einer solchen Veranstaltung anstecken würde. Die Politik hat also nichts zu befürchten – es gibt keinen Massenaufstand. Nicht in Berlin, nicht vorm Bundestag, nicht vorm Kanzleramt, nicht vor den Zulassungsbehörden. Es wird nichts passieren, garantiert nicht.


Betrachtet man die Möglichkeiten der antiviralen Medikation, so zeichnet sich mit Stand von gestern (20.3.) Folgendes ab:

Remdesivir ("gescheitertes" Ebola-Mittel) ist vielversprechend, wird aber intravenös verabreicht, steht nur in geringen Mengen zur Verfügung und bleibt schweren Fällen in der Klinik vorbehalten. Als intravenös zu verabreichendes Mittel kommt es für eine Therapie „zuhause“ gleich nach Einsetzen typischer Corona-Symptome (im Sinne einer „early-access-Strategie“ für Risikopatienten) ohnehin nicht infrage.

Und, wie kürzlich in einem Artikel des NDR zu lesen war, müssen mangels Arzneimittelzulassung die Ärzte jede individuelle Anwendung von Remdesivir sowohl bei der Herstellerfirma wie bei der Aufsichtsbehörde des jeweiligen Bundeslandes beantragen, was "bis zu 6 Tage dauern" kann. Wir reden hier von kritischen Patienten in Lebensgefahr und nicht von jungen Leuten, die gerade die "Corona-Diagnose" bekommen haben. So funktioniert also das Arzneimittelrecht. So funktioniert Gutmenschentum und Bedenkenträgertum. Danke Contergan. Die Corona-Generation muss das jetzt ausbaden.

Beschränken wir uns also auf Tabletten, die man – als Risikokandidat – theoretisch auch zuhause nehmen könnte, ohne Krankenhaus- oder Intensivbetten zu belegen. Wie gesagt, es geht bei der „early-access-Strategie“ ja darum, dass Risikopersonen sofort nach Auftreten der typischen Symptome mit der Einnahme antiviraler Medikamente beginnen, Nicht-Risiko-Personen nach Zunahme der Symptome bzw. bei Eintritt gravierenderer Symptome.

Haben wir nicht von HIV gelernt: je früher, desto besser? Haben fast 30 Jahre Erfahrung mit HIV-Medikamenten nichts gebracht, so dass man jetzt wieder damit anfängt, erst antiviral zu therapieren, wenn es schon um Leben und Tod geht?

Ich will gar nicht mehr auf das unsägliche Thema der bestmöglichen versus bestverfügbaren Evidenz eingehen. Die Welt sitzt und wartet auf den RCT. Dazu hatte ich schon am 1.3. geschrieben.

Nur so viel: den vielen in China geplanten RCTs gehen die Patienten aus. Gut für China und die chinesische Bevölkerung, aber schlecht für den Rest der Welt, der auf die Ergebnisse der RCTs wartet. Nun könnte man meinen, kein Problem, dann macht man die RCTs eben anderswo, Patienten gibt es ja dort nun mehr als genug. Nur das Problem: man kann einen RCT nicht einfach in ein anderes Land verlegen. Er muss völlig neu bis ins feinste Detail geplant und konzipiert werden, dann muss dieses Konzept erst den Gutmenschen und Bedenkenträgern der Ethik-Kommission vorgelegt werden, und wenn er diesen dann genehm ist, dann kann es losgehen. Das kostet Zeit, viel Zeit.

Ein Beispiel: Im registrierten Trial NCT04252885 sollte (a) ein HIV-Medikament (Lopinavir/Ritonavir) mit (b) Umifenivor (Arbidol) und (c) mit "gar keiner antiviralen Therapie" verglichen werden, und zwar bei 125 leicht bis moderat erkrankten Patienten. Letztendlich wurden mangels "Neufällen" dann nur 44 Patienten eingeschlossen (21 mit dem HIV-Medikament, 16 mit Arbidol, 7 ohne antivirale Therapie). Die Studie war im Endeffekt wertlos, denn es ließen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede herausarbeiten, und man folgert nun daraus, dass weder das HIV-Medikament noch Arbidol was nutzt.

Schaut man sich die Ergebnisse im Detail an, fallen schon gravierende Unterschiede auf, aber sie erreichten eben nicht die statistisch relevanten Grenzen. Von den 21 Patienten unter Lopinavir/Ritonavir (HIV-Mittel) entwickelten sechs einen schweren und zwei weitere einen kritischen Verlauf ("kritisch" heißt: mechanische Beatmung notwendig), von den 16 Patienten unter Arbidol entwickelten nur zwei einen schweren Verlauf, aber keiner einen kritischen (d.h. kein Fall von Beatmung), und von den 7 ohne antivirale Therapie entwickelte einer einen schweren Verlauf, allerdings gibt es einige Hinweise, dass diese sieben Personen im Durchschnitt gesehen von vornherein milder erkrankt waren. Außerdem waren die Patienten ohne antivirale Therapie durchschnittlich 10 Jahre jünger - ein wichtiger Unterschied, der aber ebenfalls ignoriert wurde, weil er bei der geringen Fallzahl nicht statistisch signifikant war. Eine altersgeschichtete und altersstandardisierte Auswertung erfolgte nicht und wäre auch angesichts der geringen Fallzahlen problematisch.

Fazit: ein sehr interessanter Studienansatz, der letztendlich an der zu geringen Zahl von Studienteilnehmern gescheitert ist. Betrachtet man die Einzelergebnisse in ihrer Gesamtschau und gewichtet sie nach ihrer Bedeutung (z.B. ist das Vermeiden von Beatmungspflichtigkeit ein "wertvollerer" Endpunkt als die virologische Clearance im Rachen), dann zeichnet sich durchaus ein klar erscheinender Vorteil von Arbidol gegenüber Lopinavir/Ritonavir ab, aber ohne statistische Signifikanz gilt diese Einschätzung als wertlos und sogar als unzulässig. Das ist das Problem der kleinen Stichproben: selbst möglicherweise relevante Unterschiede bzw. Vorteile bleiben unter der Signifikanzgrenze und gehen damit verloren - am Ende heißt es dann "unwirksam", "nutzlos".

Kandidaten der Early-Access-Strategie

Für eine early-access-Strategie für zuhause kämen zurzeit (neben traditioneller chinesischer Medizin, über die wir hier gar nichts wissen und die sowieso wohl nicht zur Verfügung stehen würde) fünf Präparate zur Diskussion (alles, was entweder einen Klinikaufenthalt oder regelmäßig getaktete, womöglich mehrfach tägliche Hausbesuche eines Arztes voraussetzt, lassen wir von vornherein außen vor, weil im Rahmen einer early-access-Strategie unrealistisch).

Nach den spärlichen, aber immerhin existenten Daten mit Stand 20.3., lassen sich vier der fünf Kandidaten provisorisch einordnen:

(1)   Favipiravir ist überlegen gegenüber Umifenovir (Arbidol)
(2)   Umifenivor ist überlegen gegenüber Lopinavir/Ritonavir (HIV-Mittel).
(3)   Der Nutzen von Lopinavir/Ritonavir ist vor allem seit einer kürzlich veröffentlichten chinesischen Studie mit 199 Teilnehmern fraglich geworden (vielleicht gar kein Nutzen?). Möglicherweise spielt der Zeitpunkt des Therapiebeginns (möglichst früh!) eine Rolle. Jedenfalls gerät dieses HIV-Mittel mit den in den letzten Tagen neu hereinkommenden Studienergebnissen immer mehr ins Abseits.
(4)   Oseltamivir ist offenbar (völlig) nutzlos

Außerdem: Arbidol hat sich in einer chinesischen Studie zur Postexpositionsprophylaxe von Medizinalpersonen (Risikoreduktion 95 %) und Familienangehörigen (Risikoreduktion 99 %) bewährt; Oseltamivir erwies sich in derselben Studie als wirkungslos und erhöhte sogar das Absteckungsrisiko an Corona – möglicherweise waren die Probanden nicht so vorsichtig, weil sie meinten, sie seien ja geschützt?

Der erste Wirksamkeitsbeleg für eine antivirale Substanz in einem Präventions-Ansatz!

Wenigstens diese vier antiviralen Präparate lassen sich also erstmal provisorisch in eine Reihenfolge sortieren, und eines (Oseltamivir) lässt sich direkt wieder aussortieren.

Von den Nebenwirkungen her ist anzumerken, dass Arbidol auf jeden Fall verträglicher als Lopinavir/Ritonavir, aber auch als Favipiravir sein dürfte. Das gibt sowohl die Studienlage her (z.B. im direkten Vergleich mit Favipiravir) wie auch der Umstand, dass Arbidol in Russland rezeptfrei als OTC-Medikament zu kaufen ist und in mindestens einem Jahr das meistverkaufste OTC-Medikament dort war – es existiert also viel Erfahrung aus der weiten Anwendung, wenn auch nicht im Sinne von hochwertigen kontrollierten Studien, wie man das im Westen fordert.

Die Lopinavir/Ritonavir-Therapie wurde dagegen von nicht wenigen Corona-Patienten wegen Nebenwirkungen abgebrochen. Eine vorsichtige Einschätzung der Nebenwirkungen (wichtig bei einer Therapie zuhause im Sinne des „Early-access-Ansatzes“) lässt daher Folgendes vermuten:

(1)   Umifenovir hat weniger relevante Nebenwirkungen als Favipiravir
(2)   Lopinavir/Ritonavir dürfte von den drei Präparaten mit Abstand die meisten relevanten Nebenwirkungen haben.

Es wird auch diskutiert, ob man Lopinavir/Ritonavir durch die Kombination Darunavir/Cobicistat - ebenfalls Proteasen-Hemmer in der HIV-Therapie - ersetzen kann, da sie deutlich verträglicher sind und sich in ihrer Wirksamkeit gegen HIV nicht unterlegen zeigten.

Chloroquinphosphat bzw. Hydroxychloroquin als fünfter Kandidat lässt sich hier noch nicht einordnen, weder in Hinblick auf den klinischen Nutzen noch auf das Nebenwirkungsprofil. Hydroxychloroquin gilt als verträglicher und weniger toxisch als Chloroquinphosphat. Aus China werden „ziemlich gute“ Erfahrungen bei Corona-Patienten berichtet ("fairly good"), was nicht nur virologische Parameter, sondern auch deren klinischen Verlauf betrifft, aber nicht mit harten Zahlen hinterlegt.

Nach Angaben des US-amerikanischen CDC wird für Hydroxychloroquin auch bereits untersucht, ob es sich zur Prä- und/oder Postexpositionsprophylaxe eignet. So zum Beispiel in einer spanischen Studien aus Katalonien, in der Kontaktpersonen von neu identifizierten Corona-Infizierten eine Hydroxychloroquin-Prophylaxe (1. Tag insgesamt 800 mg pro Tag, ab 2. Tag insgesamt 400 mg pro Tag) angeboten werden soll. Der Infizierte - also die Indexperson selbst - erhält ab Diagnose eine Kombination aus Hydroxychloroquin und zusätzlich die Proteasehemmer-Kombination Daturavir/Cobicistat (HIV-Mittel). Das Vorgesehen entspricht der early-access-Strategie, wie ich sie verstehe. Ergebnisse werden aber erst im Mai erwartet. Hält Deutschland, das deutsche Gesundheitssystem überhaupt noch so lange durch?

Die seit zwei Tagen gefeierte französische Studie aus Marseille aus dem Team um Prof. Raoult ist zwar vielversprechend, was die Virus-Clearance im Nasen-Rachen-Raum betrifft, lässt bisher aber alle Angaben zum klinischen Verlauf der Patienten vermissen, auf den es ja letztendlich ankommt. Einer der 26 Hydroxychloroquin-Patienten starb am Tag 3 der Studie, drei mussten an den Tagen 2, 3 bzw. 4 auf die Intensivstation. Diese fielen aus der weiteren statistischen Beurteilung der Studienergebnisse heraus. In der Kontrollgruppe von 16 Patienten ohne Hydroxychloroquin gab es keine solchen schwierigen Verläufe. Diese Studie lässt daher sehr viele Fragen offen, und darum kann Chloroquin bzw. Hydroxychloroquin bisher nicht zwischen die oben schon genannten und "provisorisch sortierten" Präparate eingeordnet werden.

Dennoch liefert die Studie aus Marseille einen wichtigen Hinweis: die schnellste und sicherste virologische Response (im Sinne der Virenfreiheit im Abstrich aus dem Nasenrachen-Raum) liefert die Kombination aus Hydroxychloroquin und dem Antibiotikum Azithromycin. Die Ergebnisse sind sehr beeindruckend (und relativieren damit aber auch die Erfolge von „Hydroxychloroquin allein“). Auch hier ist wieder einzuschränken: die Fallzahl ist sehr klein (6), und es wird nur über die Virenfreiheit im Abstrich und nicht über den klinischen Verlauf berichtet.

Man könnte jetzt sagen: ein Antibiotikum gegen Viren? Das geht doch gar nicht oder das spielt doch erst eine Rolle, wenn es zu einer bakteriellen Superinfektion in den Lungen kommt? Aber es wurde schon vor Jahren gezeigt, dass Azithromycin antientzündliche und antivirale Effekte in Bronchial-Zellen erzielt. Sein Einsatz – allein oder in Kombination mit Hydroxychloroquin – könnte also tatsächlich im Sinne der antiviralen Strategie sinnvoll sein, unabhängig vom Vorliegen bakterieller Superinfektionen. Aus China wird berichtet, dass Menschen mit Corona-Pneumonie, die nicht so schwer erkrankt waren, dass sie angesichts begrenzter Kapazitäten im Krankenhaus behandelt werden mussten, mit Azithromycin und Amoxicillin zuhause behandelt wurden.

Umstritten ist aber sehr, ob man Hydroxychloroquin und Azithromycin – vor allem in Risikogruppen, also Älteren und Vorerkrankten – miteinander kombinieren kann, jedenfalls in einem „Zuhause-Setting“ ohne EKG-Monitoring? Beide Präparate führen bereits für sich alleingenommen zu einer Verlängerung der QT-Zeit im EKG, und die Kombination könnte dann bei entsprechend prädisponierten Patienten zu lebensgefährlichen Herzrhythmusstörungen führen. Daher wird vor dieser Kombination ausdrücklich gewarnt.

Das Thema „Chloroquin/Hydroxychloroquin“ – mit und ohne Azithromycin – bleibt daher schwierig und komplex mit sehr vielen offenen Fragen.

Und es ist schon verwegen, dass man Hydroxychloroquin inzwischen auch zur Präexpositionsprophylaxe für Risikogruppen (z.B. Ärzte) diskutiert. Anders als bei der Postexpositions-Prophylaxe bedeutet die Präexpositionsprophylaxe schließlich eine langfristige Einnahme über Monate hinweg ... in Dosen, die weit höher sind als zur Malaria-Prophylaxe. Da stellt sich dann doch die Frage, ob nicht das russische Arbidol, also Umifenovir, ein geeigneteres Mittel für die Präexpositionsprophylaxe wäre ... erstens wegen eines wohl harmloseren Nebenwirkungsprofils (es ist in Russland ja sogar ein OTC-Präparat!), und zweitens, weil es sich in einer retrospektiven Studie in einem Postexpositions-Ansatz (wie oben schon erwähnt) bereits sehr gut bewährt hat (95 bis 99 % Risikoreduktion im Punktschätzer). Wenn die Postexpositions-Prophylaxe funktioniert, müsste die Präexpositions-Prophylaxe eigentlich umso besser funktionieren - so kennt man es jedenfalls von HIV.

So gesehen wäre eigentlich Umifenovir ein hoffnungsvollerer Kandidat für eine Präexpositions-Prophylaxe ... wenn es dann verfügbar und zugelassen wäre. Weder die EU noch die USA können auf Umifenovir zugreifen ... jetzt rächt sich die Restriktion und Ignoranz gegenüber der russischen Medizin ... Russen und Chinesen haben was, was sogar zur Präexpositions-Prophylaxe geeignet sein könnte, und wir nicht ...

Das also ist die Gemengelage mit Stand 20.3.2020, wenn man sich auf antivirale Präparate beschränkt, die man im Sinne einer „early-access-Strategie“ als Risikoperson theoretisch auch zuhause einnehmen könnte, um die wertvollen Krankenhausplätze für schwerere Fälle zur Verfügung zu halten und durch sehr frühzeitige antivirale Therapie das Progressionsrisiko zu einem schweren Fall zu verringern (darum bleibt das infusionsbedürftige Remdesivir ebenso wie Rekonvaleszenten-Serum hier unberücksichtigt):

Favipiravir > Umifenovir > Lopinavir/Ritonavir (Sinnhaftigkeit immer fraglicher) > Oseltamivir (wohl definitiv sinnlos)

Chloroquin/Hydroxychloroquin (mit und ohne Azithromycin) ist da zurzeit noch nicht einzuordnen. In Australien beginnt in den nächsten Tagen eine Studie, die ein Chloroquin-Präparat mit Lopinavir/Ritonavir allein und in Kombination miteinander vergleicht, vorausgesetzt, es wird das dafür benötigte Geld aufgetrieben (!). In Indien wird dagegen vorgeschlagen, die beiden Präparate nacheinander zu geben: erst ein Chloroquin-Präparat, dann das HIV-Mittel. In Südkorea wird von der gleichzeitigen Einnahme abgeraten, da sie keinen Zusatznutzen bringen soll.

Update (Nachtrag) 28.3.: Eine retrospektive Untersuchung aus China verglich milde und schwere Corona-Fälle miteinander und stellte fest, dass in den milden Fällen etwa eineinhalb Tage früher mit einer antiviralen Therapie begonnen wurde (Beginn der antiviralen Therapie nach durchschnittlich 1,19 statt 2,65 Tagen); WU J et al.,
"Early antiviral treatment contributes to alleviate the severity and improve the prognosis of patients with novel coronavirus disease (COVID-19)". (Journal of Internal Medicine).


Aber wie sieht das nun nach rechtsstaatlichen Kriterien aus?

Hydroxychloroquin ist in Deutschland zugelassen und auf Rezept erhältlich. Die Anwendung bei symptomatischer Corona-Infektion wäre off-label, da keine Zulassung für diese Indikation vorliegt, aber grundsätzlich wäre so etwas denkbar. Hier ist die Politik gefragt; Trump hat es schon vorgemacht.

Azithromycin ist in Deutschland zugelassen und auf Rezept erhältlich. Da Corona typischerweise mit einer Pneumonie einhergeht, wie zahlreiche Studien mit Computertomographie aus China zeigen, selbst wenn keine typischen Pneumonie-Symptome auftreten, wäre die Verabreichung an Corona-Kranke nicht einmal off-label. Die Frage ist eher: wer von den älteren oder alten Risikopersonen und Vorerkrankten darf das nehmen, vor allem in Kombination mit Hydroxychloroquin?

Aber, wie gesagt, wir können weder Hydroxychloroquin allein noch die Kombination mit Azithromycin zurzeit von der Wirksamkeit einordnen in das, was wir schon wissen.

Kommen wir zu den anderen vier:

Oseltamivir – wäre in Deutschland erhältlich, ist allerdings rezeptpflichtig und gilt inzwischen im Zusammenhang mit Corona als wertlos.

Lopinavir/Ritonavir wäre in Deutschland erhältlich, ist allerdings rezeptpflichtig und der Einsatz gegen Corona wäre off-label. Nach der aktuellen Datenlage sieht es nicht günstig für diese Kombination aus, was die Wirksamkeit gegen Corona betrifft. Offen ist noch, ob ein frühzeitiger Einsatz (ab Symptombeginn) hilfreich wäre. Vielleicht bringt die australische Studie hier Aufklärung, falls sie zustande kommt (vor wenigen Tagen war die Finanzierung noch offen).

Umifenovir (Arbidol): in Deutschland nicht zugelassen und nicht erhältlich. Fertig, Punkt, aus, das Thema ist durch. Die Patentrechte dürften zwar ausgelaufen sein – die erste Publikation erfolgte im Jahr 1991 und berichtete über den Einsatz in 1990. Rein patentrechtlich stünde der sofortigen Produktionsaufnahme in Deutschland also nichts im Wege. Aber es gibt keine arzneimittelrechtliche Zulassung, und die Studien, die vorliegen, reichen bei weitem für eine solche Zulassung nicht aus. Umifenovir ist für Deutschland (und die EU) damit bis auf Weiteres – und das heißt: für lange Zeit – tabu.

Favipiravir (aus Japan): in Deutschland nicht zugelassen und nicht erhältlich. Seit 2014 in Japan zur antiviralen Therapie zugelassen für Virusinfektionen, für die bisher keine andere geeignete Therapie besteht (die Therapie von Corona-Infizierten mit Favipiravir erfolgt in Japan daher nicht off-label, sondern im Rahmen der zugelassenen Indikationen). Das Präparat dürfte daher noch unter Patentschutz stehen und andernorts nicht nachgeahmt werden dürfen – es sei denn mit Lizenz des Rechteinhabers. Oder man müsste es importieren, wenn Japan genug für die ganze Welt herstellen könnte. Auch hier scheitert aber wieder alles am zeitaufwendigen Zulassungsverfahren. Japan schnitt im Vergleich zu vielen anderen Ländern in Sachen Corona bisher vergleichsweise gut ab – liegt es an Favipiravir?

Es gibt längst Arbeiten, die betonen oder modellieren, dass eine frühzeitige antivirale Therapie auch die weitere Ausbreitung von Corona eingrenzen kann – als zusätzliche Maßnahme neben social distancing, Homeoffice usw. Wer das Virus zumindest aus dem Nasen-Rachen-Raum dank antiviraler Therapie schnell verliert, kann andere nicht mehr so leicht anstecken (selbst wenn es im Stuhl noch einige Tage länger nachweisbar sein sollte…). Infizierte würden also schneller nicht mehr ansteckend …

„Early access to antivirals“ ist daher auch eine Maßnahme, um die Ausbreitung der Pandemie zu verlangsamen und könnte in Kombination mit anderen Maßnahmen dazu beitragen, die Basisreproduktionszahl unter den Wert von 1,0 zu senken. Das ist der magische Wert, wo wir hin müssen, wenn wir auch nur einen Hauch von Chance haben wollen, vor der Massenimpfung aus der Situation herauszukommen, in der wir jetzt stecken … wobei man andererseits bedenken muss, dass man inzwischen schätzt, dass 44 % aller Infektionen vor Ausbruch der Symptome verbreitet werden und die höchste Infektiosität bei Symptombeginn oder vielleicht sogar kurz davor besteht. Eine antivirale Therapie im Sinne der early-access-Strategie nach Symptombeginn kann daher vor allem jene schützen, die einige Tage nach Therapiebeginn mit Erkrankten in Kontakt kommen (wie Medizinalpersonal oder Familienangehörige). Dennoch wäre auch dann noch eine antivirale Therapie ein wenigstens kleiner Beitrag zur Abschwächung der Ausbreitung der Pandemie.

Das kennen wir doch alles von HIV. Warum können wir dieses Wissen jetzt nicht anwenden? Waren 30 Jahre Erfahrung mit HIV-Medikation umsonst?

Japan ist ein hoch-zivilisiertes Land mit hohen Standards. Da kann man sich doch sicher sein, dass die alles gut geprüft haben, bevor die Favipiravir zugelassen haben? Da kann man sich doch sicher sein, dass die Zulassung nicht "erkauft" wurde oder erfolgte, weil irgendein Pharmaboss ein guter Freund von einem wichtigen Politiker ist ...

Und die Japaner haben ja auch schon einige Jahre Erfahrung mit der Anwendung des Präparates - Stichwort Pharmakovigilanz. Könnte so ein Präparat nicht sicherer sein als in etlichen Monaten (oder Jahren) ein völlig neues Präparat, das zwar alle europäischen Zulassungsvorschriften erfüllt, aber für das dann naturgemäß noch keine Erfahrungen aus der Pharmakovigilanz vorliegen?

Warum kann man nicht einfach die japanische Zulassung übernehmen - und sei es erstmal nur befristet für ein halbes Jahr oder ein Jahr, um dann weiter zu sehen ... aber solche Ideen sind im Rechtsstaat natürlich völlig abwegig. Das geht gar nicht - Entsetzen bei Politikern und Juristen. Wer so was hier denkt, ist Public Enemy No. 1 und grenzenlos verantwortungslos.

Das Arzneimittelrecht geht vor. Corona wird den Rechtsstaat nicht aushebeln, egal, wie viele Tote und wie groß der wirtschaftliche und soziale Schaden. Dann wird die verjüngte, positiv selektionierte überlebende Bevölkerung eben wieder bei Null anfangen wie schon im Mai 1945, und im Jahr 2035 haben wir dann vielleicht wieder ein Wirtschaftswunder.

Ja, es werden in der ersten Welle viele sterben, weil wir den Risikopersonen keine rechtzeitige, frühe antivirale Therapie im Sinne einer early-access-Strategie zur Vermeidung der Progression zur Verfügung stellen können - antivirale Therapien, die zwar irgendwo anders auf der Welt bereits existieren, aber die rechtsstaatlichen Zulassungshürden eben nicht so schnell nehmen können.

Die zweite oder dritte Infektionswelle werden dann vielleicht davon profitieren können ... je nachdem, wie schnell sie kommt ... falls die Hürden bis dann genommen sind.

Die Opfer der ersten Welle sind dann eben die Märtyrer des deutschen und europäischen Arzneimittelrechts. Alles muss nach seiner Ordnung gehen und alles braucht seine Zeit. In Italien transportiert mittlerweile das Militär die Leichen ab, und London baut eine riesige provisorische Leichenhalle auf. Man ist organisatorisch auf die Todeswelle vorbereitet, mit der man sich schon abgefunden hat. Das Coronavirus als Euthanasievirus. Alles ist geplant. Und das Arzneimittelrecht funktioniert gut.

Kommentare zu dieser Kurzgeschichte

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geschrieben von Weißehex am 22.03.2020:
Ein sehr interessanter Text, auch wenn ich ihn mehrere Male lesen musste, um alles zu verstehen. Dass man den Jugendlichen hätte klar machen müssen, dass auch ihre weitere Zukunft davon abhängt, wie sie sich jetzt verhalten, damit hast du vollkommen Recht. Was den Vergleich zu den HIV-Erfahrungen angeht, der drängte sich mir auch schon auf, allerdings bin ich in der Hinsicht kein Fachmann. Wobei ich dir leider nicht zustimmen kann, ist die "brilliante historische Rede." Wahrscheinlich hatte ich eine andere gesehen als du, denn ich hatte Mühe, nach dem zweiten Satz nicht einzuschlafen....




geschrieben von Dan Prescot am 24.03.2020:
Ein klasse Beitrag. Es wird sich einiges ändern in Zukunft, im vielen Belangen. Einiges jedoch gewiss nicht: Ignoranz und Profitgier.




geschrieben von Dan Prescot am 24.03.2020:
Ein klasse Beitrag. Es wird sich einiges ändern in Zukunft, im vielen Belangen. Manches jedoch gewiss nicht: Ignoranz und Profitgier.

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